Правление, которое установили он и его сын, первый Антиох, во многом походило на ахеменидское. Огромные сатрапии сохранились и были разделены (предположительно) на семьдесят две епархии, которые, в свою очередь, делились на гипархии. Система сбора налогов работала, по существу, так же, как прежде, причем в разных областях использовались разные методы. Единицы мер и весов не изменялись, но Селевкиды наряду со старой системой ввели аттическую. Местные религии не только не ущемлялись, но иногда даже поощрялись. Сами правители-Селевкиды заняли положение ахеменидских монархов как абсолютные правители, так что их власть в опасной степени зависела от их личных качеств. Для многих своих подданных они были объектом поклонения. Царю принадлежала вся земля (очевидно, включая храмовые земли), за исключением той, что принадлежала свободным городам. Правление осуществлялось в основном через придворных, чиновников и поддерживалось армией, распространяясь на множество городов, племен и вассальных государств, причем правители последних обычно имели собственные дворы, построенные по образу центрального. Но если теоретически Селевкидам принадлежала почти вся земля их империи, это не означало, что они эффективно контролировали всю свою собственность. Больше всего их интересовали Сирия и Месопотамия, где были основаны столицы, а также Великий шелковый путь, проходивший через империю от Месопотамии до Бактрии, по которому шла вся связь и торговля. Области за пределами этих районов контролировались хуже – или не контролировались вообще. Власть Селевкидов держалась в основном на поселениях ветеранов-солдат и других греков, чьи колонии размещались в стратегически важных точках. Создание этих поселений способствовало тому, что греки хранили верность династии Селевкидов. Эта верность в более поздние трудные времена стала важным фактором. Колонии имели разный размер и статус, но их функции были одинаковыми: они хранили и защищали империю Селевкидов. Будучи центрами греческой культуры, эти города со временем оказали сильное эллинизирующее воздействие на окрестные области. Греческий язык, законы и греческое искусство в большей или меньшей степени принимались или усваивались местными культурами Ирана и Месопотамии. Таким образом, намеченное Александром слияние стало реальностью при Селевкидах, хотя те особой поддержки ему не оказывали. Сам Селевк был женат на согдийке, так что в жилах его преемников текла иранская кровь. Начавшееся в то время слияние эллинской и восточной культур сохранялось и долгое время после падения династии Селевкидов.

Основание столиц – Селевкии, а затем Антиохии на дальнем западе империи Селевкидов – подчеркивает перекос, царивший в стране и интересах ее правителей. Более того, древние историки, писавшие о Селевкидах, в основном интересовались их войнами с правителями Египта и других эллинистических государств. Имея такие интересы на западе, Селевкиды неизбежно пренебрегали востоком. Страбон отмечает этот недостаток, говоря о Гиркании: Селевкиды управляли ею короткое время и, будучи заняты войнами, не могли следить за другими территориями. Однако такая концентрация внимания на западе имела и свои преимущества. Потери целых областей в восточных регионах могли переживаться без крушения центральной власти. Однако Селевкиды не могли предугадать, что оборона далекой сатрапии Парфии в конечном счете будет немало способствовать их падению.