Теперь свой опорный пункт в Греции царь мог считать надежным. Зимой 335 года Александр направился к проливу, отозвал Пармениона с занятого плацдарма и начал готовиться к вторжению. Можно быть уверенным, что с самого начала он отказался от отцовской концепции ведения ограниченной войны ради сохранения Греции и нацелился на завоевание Персидской империи и структуры, на которую она опиралась. Ожидалось, что его долго не будет в Греции; управлять македонско-греческими делами он оставил Антипатра, наделив его военными полномочиями и 9 тысячами македонских солдат. В ведении Олимпии, королевы-матери, находилось управление гражданскими делами, хотя зоны влияния королевы и полководца в некоторой степени перекрывались. Эти двое ненавидели друг друга, и можно было надеяться, что им удастся достичь определенного динамического равновесия.

Армия вторжения насчитывала 30 тысяч пехоты и 5 тысяч конницы. Кроме македонской регулярной армии, в нее вошел сильный контингент войск Лиги из традиционных греческих гоплитов и отряда фессалийской конницы. Во всех предыдущих войнах основной целью было обнаружить армию врага, разбить ее и после этого захватить вражеские города; Александр внес в свои действия такое же невиданное, как введенное Филиппом объединение родов войск, – стратегический план. Для двадцатиоднолетнего юноши, который от нетерпения не мог усидеть на месте, это был удивительный план: очистить все западное побережье Азии и лишить баз находящиеся на службе у Персии флоты, предотвратить таким образом контрнаступление на македонские коммуникации или в глубь Греции. Александру была прекрасно известна слабость уз, связывавших персидские провинции с центром, причиной которой была система местной автономии; он полагал, что провинции с готовностью перейдут на сторону сильного, а также что Дарию понадобится немалое время, чтобы собрать армию на борьбу с Александром.

Он отправился вдоль побережья Малой Азии и у реки Граник с крутыми берегами встретил первое сопротивление в виде 20 тысяч азиатских всадников и 20 тысяч греческих наемников-пехотинцев под командованием Мемнона Родосского, персидского военачальника. Мемнон совершил ошибку, попытавшись удержать берег реки с помощью конницы, пока греческие копьеносцы были в арьергарде. Атака гетайров Александра прорвала оборону, фаланга захватила брод и разметала наемников во все стороны. Потом под пятой царя пала большая часть Фригии, на защиту которой персы оставили слишком мало сил. Потом Александр двинулся на юг Малой Азии, захватывая города, затем вернулся в Гордий и Анкиру, расположенные на центральном нагорье, и отправился через горы на юг, на берег Ликии.

Тем временем Дарий собрал армию в несколько раз больше македонской и, продумав стратегию, внезапно привел ее в арьергард Александра на равнине Исса (стоял октябрь 333 года). Там персы оказались зажаты в тисках между горами и морем, поэтому численное превосходство не принесло им никакой выгоды; в сражении македонцы вели решительные атаки, и армия Дария была разгромлена; те солдаты, что остались живы, поспешили унести ноги, пока Александр продолжал поход вдоль побережья. Из городов выстоял только Тир; понадобилась восьмимесячная осада, чтобы взять город, но, когда Александр все-таки занял его, вместе с городом он получил весь финикийский флот и воды восточного Средиземноморья.