Родился Габриэль Тельес в Мадриде. Но когда именно — неизвестно. Называются даты с расхождением до десяти лет. Но наиболее аргументированным предположениям, родился он в 1583 году. Кто были его родители — тоже неизвестно. Точно известно, что учился Тирсо в прославленном университете Алкала де Энарес, по-видимому, так и не окончив его. В 1600 году Тирсо принимает монашеский постриг в Мадриде. По делам своего ордена он исколесил всю Испанию. Бо́льшую же часть жизни провел в любимом своем городе Толедо, где, по всей вероятности, познакомился в 1604 году с Лопе. В Толедо же, в 1606 году, началась и драматургическая деятельность Тирсо. Толедские архивы открывают нам, что летом 1615 года труппа Педро де Вальдеса представила в «Месон де фрута» одну из известнейших комедий Тирсо де Молина «Дон Хиль — зеленые штаны», вызвавшую, кстати сказать, саркастический отклик Лопе де Вега, который назвал ее «нелепой комедией монаха-мерсенария». В 1616 году Тирсо отправляется проповедовать в заокеанские владения Испании, на остров Сан-Доминго. Там проводит два года и снова возвращается в Испанию. Поселяется в Толедо, часто наезжая в Мадрид. В Мадриде принимает участие в заседаниях Поэтической мадридской академии, которая собиралась в доме Себастьяна Франсиско де Медрано, вывезшего из Италии вкус к подобного рода сборищам. В разгоревшихся тогда спорах вокруг поэта Гонгоры и изощренного стиля вообще Тирсо де Молина принимает сторону Лоне де Вега. По своим эстетическим пристрастиям Тирсо неизменно остается в одном лагере с последователями Лопе. В 1625 году «Хунта де реформасьон», ведавшая исправлением нравов, обрушила на Тирсо постановление: за писание комедии, несовместимых с монашеским званием и направленных к порче нравов и добрых обычаев, он высылался в один из дальних монастырей. Дело, однако же, чьими-то стараниями было в конце концов улажено, без тяжелых для автора последствий. Умер Тирсо в 1648 году в относительном материальном благополучии настоятелем монастыря в городе Сория.

Как драматург Тирсо де Молина развивался в направлении, указанном Лопе. Об этом свидетельствует как художественная практика Тирсо, так и его теоретические декларации. Наиболее полно свои взгляды Тирсо изложил в «Толедских виллах» (сборнике новелл и пьес, 1621). Защищая Лопе и созданную им театральную систему от нападок, Тирсо обставляет подробными доводами преимущество «писания с натуры», бессмысленность следования канувшим в Лету предписаниям и образцам («Хороши были бы наши музыканты, — иронически замечает Тирсо устами своего героя, — если бы они, основываясь на том, что первые творцы музыки извлекли из удара молота о наковальню закон о различии регистров и гармонии, продолжали бы разгуливать с тяжелыми орудиями Вулкана»), аргументирует преимущество «свободной комедии», не скованной законами узких жанров. Об этом последнем обстоятельстве Тирсо пишет так: «В природе искусственной прививкой создаются каждый день новые плоды. Что же удивительного, что комедия, подражающая жизни и природе, изменяет законы, унаследованные ею от предков, и искусно прививает трагическое к комическому, создавая таким образом приятную смесь двух этих творческих родов. Стоит ли поражаться, что при наличии в ней обоих этих элементов она выводит героев то серьезными и важными, как в трагедии, то шутливыми и забавными, как в комическом жанре». И дальше Тирсо защищает своего учителя от академической критики. Особого внимания заслуживает тот довод Тирсо, где он говорит, что практика Лопе де Вега является вовсе не результатом угождения простой публике, но результатом «сознательной художественной политики».